د مچیو له امله رامینځته شوي ناروغۍ لاهم د عامې روغتیا یوه جدي ستونزه ده. د ناروغیو د ویکتورونو، لکه Culex pipiens pallens، د دودیزو حشره وژونکو په وړاندې د مقاومت زیاتوالی دا ستونزه نوره هم زیاتوي. پدې څیړنه کې، د نوي تیوفین-اسوکوینولنون هایبرډونو لړۍ د احتمالي لاروا وژونکو په توګه ډیزاین، ترکیب او ارزول شوې. د ترکیب شوي مرکباتو په مینځ کې، مشتقات 5f، 6، او 7 د Culex pipiens pallens لاروا په وړاندې د پام وړ لاروا وژونکي فعالیت ښودلی چې د LC₅₀ ارزښتونه یې په ترتیب سره 0.3، 0.1، او 1.85 μg/mL دي. د پام وړ، ټولو دولسو تیوفین-اسوکوینولنون مشتقاتو د حوالې ارګانوفاسفیټ حشره وژونکي کلورپیریفوس (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) په پرتله د پام وړ لوړ زهرجنیت ښودلی، چې د دې مرکباتو غوره زهرجنیت تاییدوي. په زړه پورې خبره دا ده چې مصنوعي منځګړی 1a (د تیوفین سیمیسټر) تر ټولو لوړ ځواک (LC₅₀ = 0.004 μg/mL) ښودلی، او که څه هم لا تر اوسه په بشپړه توګه اصلاح شوی نه دی، د هغې ځواک لاهم د ټولو وروستي مشتقاتو څخه ډیر دی. میخانیکي بیولوژیکي مطالعاتو د نیوروټوکسیسیټي قوي نښې څرګندې کړې، چې د کولینرجیک فعالیت ضعیف وړاندیز کوي. مالیکولر ډاکینګ او مالیکولر ډینامیک سمولیشنونو دا مشاهده تایید کړه، د اسیتیلچولینسټریس (AChE) او نیکوتینیک اسیتیلچولین ریسیپټر (nAChR) سره قوي ځانګړي تعاملات څرګندوي، چې د احتمالي دوه اړخیز عمل میکانیزم وړاندیز کوي. د کثافت فعالیت تیوري (DFT) محاسبې د فعال مرکباتو مناسب بریښنایی ملکیتونه او عکس العمل نور هم تایید کړ. د مرکباتو د دې لړۍ جوړښتي تنوع او په دوامداره توګه لوړ ځواک ممکن د کراس مقاومت خطر کم کړي او د مرکب گردش یا ترکیب له لارې د مقاومت مدیریت ستراتیژیو ته اسانتیا ورکړي. په ټولیز ډول، دا پایلې ښیي چې د تیوفین-اسوکوینولینون هایبرډونه د راتلونکي نسل لارویسایډونو پراختیا لپاره یو امید لرونکی انتخاب دی چې د حشراتو ویکتورونو نیوروفیسولوژیکي لارې په نښه کوي.
مچان د ساري ناروغیو د تر ټولو اغېزمنو لېږدونکو څخه دي، چې د خطرناکو ناروغیو پراخه لړۍ خپروي او د نړۍ عامې روغتیا ته د پام وړ ګواښ رامنځته کوي. د کولیکس پایپینز، اډیس ایجیپټي، او انوفیل ګمبیا په څیر ډولونه په ځانګړي ډول د ویروسونو، باکتریاوو او پرازیتونو د لیږدولو لپاره پیژندل کیږي، چې هر کال په ملیونونو انتانات او ډیری مړینې رامینځته کوي. د مثال په توګه، کولیکس پایپینز د اربو ویروسونو لکه ویسټ نیل ویروس او سینټ لوئس انسفلایټس ویروس، او همدارنګه د پرازیتي ناروغیو لکه د مرغانو ملاریا یو لوی لېږدونکی دی. وروستیو څیړنو دا هم ښودلې چې کولیکس پایپینز د زیان رسوونکو باکتریاو لکه باسیلس سیریوس او سټیفیلوکوکس وارویکي په ویکتور او لیږد کې د پام وړ رول لوبوي، کوم چې خواړه ککړوي او د عامې روغتیا ستونزې زیاتوي. د کنټرول میتودونو لپاره د مچانو لوړ تطابق، ژوندي پاتې کیدو او مقاومت د دوی کنټرول ستونزمن کوي او دوامداره ګواښ رامینځته کوي.
کیمیاوي حشره وژونکي د مچیو د کنټرول لپاره یوه مهمه وسیله ده، په ځانګړې توګه د مچیو له لارې د ناروغیو د خپریدو په وخت کې. د حشره وژونکو مختلف ټولګي، په شمول د پیریترایډز، ارګانو فاسفیټس، او کاربامیټس، په پراخه کچه د مچیو د نفوس او د ناروغیو د لیږد کمولو لپاره کارول کیږي. په هرصورت، د دې کیمیاوي موادو پراخه او اوږدمهاله کارول د چاپیریال او عامه روغتیا جدي اندیښنې رامینځته کړې، پشمول د ایکوسیستم ګډوډي، په غیر هدف لرونکو ډولونو باندې زیان رسونکي اغیزې، او د مچیو په نفوس کې د حشره وژونکو مقاومت چټک پرمختګ.۱۱،۱۲،۱۳،۱۴دا مقاومت د ډیری دودیزو حشره وژونکو اغیزمنتوب د پام وړ کموي، چې د دې مخ پر ودې ګواښونو سره په مؤثره توګه د مبارزې لپاره د عمل نوي میکانیزمونو سره د نوښتګرو کیمیاوي حلونو بیړنۍ اړتیا په ګوته کوي.۱۱،۱۲،۱۳،۱۴د دې جدي ننګونو د حل لپاره، څیړونکي بدیل ستراتیژیو ته مخه کوي لکه بایو کنټرول، جینیاتي انجینرۍ، او مدغم ویکتور مدیریت (IVM). دا طریقې د دوامداره، اوږدمهاله مچیو کنټرول لپاره ژمنې ښیې. په هرصورت، د وبا او بیړنیو حالتونو په جریان کې، کیمیاوي میتودونه د چټک غبرګون لپاره خورا مهم پاتې کیږي.
اسوکوینولین الکالویدونه مهم نایتروجن لرونکي هیټروسایکلیک مرکبات دي چې په پراخه کچه د نباتاتو په سلطنت کې ویشل شوي، په شمول د کورنۍ لکه اماریلیډیسی، روبیاسی، میګنولیاسی، پاپاوریسی، بربیریډیسی، او مینیسپرمیاسی. 30 پخوانیو مطالعاتو تایید کړې چې اسوکوینولین الکالویدونه متنوع بیولوژیکي فعالیتونه او ساختماني ځانګړتیاوې لري، پشمول د حشراتو وژونکي، د شکر ناروغۍ ضد، د تومور ضد، د فنګس ضد، د التهاب ضد، د باکتریا ضد، د پرازیتي ضد، انټي اکسیډنټ، انټي ویروس، او نیوروپروټیک اغیزې.
په دې څیړنه کې، د ټولو مرکباتو لپاره χ² ارزښتونه د مهم حد څخه ښکته وو، او د p ارزښتونه د 0.05 څخه پورته وو. دا پایلې د LC₅₀ اټکلونو اعتبار تاییدوي او ښیي چې احتمالي ریګریشن کولی شي په مؤثره توګه د لیدل شوي خوراک-ځواب اړیکه تشریح کړي. له همدې امله، د LC₅₀ ارزښتونه او د زهرجنیت شاخصونه (TIs) چې د خورا فعال مرکب (1a) پراساس محاسبه شوي خورا باوري او د زهرجن اغیزو پرتله کولو لپاره مناسب دي.
د ۱۲ نوي ترکیب شوي تیوفین-اسوکوینولینون مشتقاتو او د دوی مخکیني 1a د دوه مهمو مچیو عصبي هدفونو - اسیتیلچولینسټریز (AChE) او نیکوتینیک اسیتیلچولین ریسیپټر (nAChR) سره د تعامل ارزولو لپاره، موږ د مالیکولر ډاکینګ ماډلینګ ترسره کړ. دا هدفونه د لاروا د مړینې په ارزونو کې لیدل شوي نیوروټوکسیک نښو پراساس غوره شوي، چې د عصبي سیګنال ضعیفیت په ګوته کوي. سربیره پردې، د ارګانوفاسفیټس او نیونیکوټینوایډونو سره د دې مرکباتو جوړښتي ورته والی د دې هدفونو غوره انتخاب نور هم ملاتړ کوي، ځکه چې ارګانوفاسفیټس او نیونیکوټینوایډونه په ترتیب سره د ACHE مخنیوي او nAChR فعالولو سره خپل زهرجن اغیزې کاروي.
سربیره پردې، ډیری مرکبات (د 1a، 2، 5a، 5b، 5e، 5f، او 7 په شمول) د SER280 سره تعامل کوي. د SER280 پاتې شوني د کرسټال جوړښت جوړښتونو په جوړولو کې ښکیل دي او د BT7 په بیا جوړ شوي جوړښت کې ساتل کیږي. د تعامل طریقو دا تنوع په فعال سایټ کې د دې مرکباتو تطابق روښانه کوي، د SER280 او GLU359 سره چې په بالقوه توګه د ډاک کولو شرایطو لاندې د تطبیق وړ لنگر سایټونو په توګه کار کوي. د مصنوعي مشتقاتو او کلیدي پاتې شونو لکه GLU359 او SER280 ترمنځ لیدل شوي مکرر تعاملات، کوم چې د انسان اسیتیلچولینسټریز (AChE) کې د پیژندل شوي SER-HIS-GLU کتلټیک ټریډ اجزا دي، د دې فرضیې نور هم ملاتړ کوي چې دا مرکبات ممکن د کتلټیک پلوه مهم سایټونو سره تړلو سره په ACHE باندې قوي مخنیوی اغیزې ولري.۲۹،۶۱،۶۴
د یادونې وړ ده چې مرکب ۶ او د هغې مخکیني ۱a په بایوسای کې د لاروا په وړاندې خورا قوي فعالیت ښودلی، چې د لړۍ په مرکباتو کې ترټولو ټیټ LC₅₀ ارزښتونه ښیې. په مالیکولي کچه، مرکب ۶ د GLU359 سایټ کې د کلورپیریفوس سره یو مهم تعامل ښیې، پداسې حال کې چې مرکب ۱a د SER280 سره د هایدروجن بانډ له لارې د بیا ډوپ شوي BT7 سره یوځای کیږي. GLU359 او SER280 دواړه د BT7 په اصلي کرسټالوګرافیک پابند جوړښت کې شتون لري او د اسیتیلچولینسټریس (SER-HIS-GLU) د ساتل شوي کتلټیک درې ګوني برخې دي، چې د مرکباتو د مخنیوي فعالیت ساتلو کې د دې تعاملاتو فعال اهمیت روښانه کوي (شکل ۱۰).
د BT7 مشتقاتو (د اصلي او بیا جوړ شوي BT7 په شمول) او کلورپیریفوس ترمنځ د تړلو ځایونو کې لیدل شوی ورته والی، په ځانګړې توګه د کتلټیک فعالیت لپاره مهم پاتې شونو کې، په کلکه د دې مرکباتو ترمنځ د مخنیوي یو عام میکانیزم وړاندیز کوي. په ټولیز ډول، دا پایلې د تیوفین-اسوکوینولینون مشتقاتو د پام وړ ظرفیت تاییدوي چې د دوی د ساتل شوي او بیولوژیکي پلوه اړونده تعاملاتو له امله خورا قوي اسیتیلچولینسټریس مخنیوی کونکي دي.
د مالیکولر ډاکینګ پایلو او د لاروا بایواسای پایلو ترمنځ قوي اړیکه نور هم تاییدوي چې اسیتیلچولینسټریز (AChE) او نیکوتینیک اسیتیلچولین ریسیپټر (nAChR) د ترکیب شوي تیوفین-اسوکوینولینون مشتقاتو لومړني نیوروټوکسیک هدفونه دي. که څه هم د ډاکینګ پایلې د ریسیپټر-لیګینډ تړاو په اړه مهم معلومات چمتو کوي، دا باید وپیژندل شي چې یوازې د تړلو انرژي د ویوو کې د حشراتو وژونکو اغیزمنتوب په بشپړ ډول تشریح کولو لپاره کافي ندي. د ورته ډاکینګ ځانګړتیاو سره د مرکبونو ترمنځ د LC₅₀ ارزښتونو کې توپیر ممکن د فکتورونو له امله وي لکه میټابولیک ثبات، جذب، بایو شتون، او په حشراتو کې ویش.⁶⁰،⁶⁴په هرصورت، منطقي جوړښتي ډیزاین، د کمپیوټر سمولیشن لخوا سمول شوی لوړ ریسیپټر تړاو، او قوي بیولوژیکي فعالیت په کلکه د دې نظر ملاتړ کوي چې ACHE او nAChRs د لیدل شوي نیوروټوکسیکیت اصلي منځګړي دي.
په پایله کې، ترکیب شوي تیوفین-ایسوکوینولینون هایبرډونه کلیدي جوړښتي او فعال عناصر لري چې په پراخه کچه د پیژندل شوي عصبي فعال حشراتو سره مطابقت لري. د دوی وړتیا چې د بشپړونکي تعامل میکانیزمونو له لارې د اسیتیلچولینسټریز (AChE) او نیکوتینیک اسیتیلچولین ریسیپټرونو (nAChRs) سره په مؤثره توګه وصل شي د دوی وړتیا د دوه ګوني هدف حشراتو وژونکو په توګه روښانه کوي. دا دوه ګونی میکانیزم نه یوازې د حشراتو وژونکو اغیزمنتوب لوړوي بلکه د موجوده مقاومت میکانیزمونو د بریالي کولو لپاره یوه هیله بښونکې ستراتیژي هم چمتو کوي، چې دا مرکبات د راتلونکي نسل د مچیو کنټرول اجنټانو پراختیا لپاره ژمن نوماندان کوي.
مالیکولي ډینامکس (MD) سمولیشنونه د مالیکولي ډاکینګ پایلو د اعتبار او پراختیا لپاره کارول کیږي، چې د فزیولوژیکي پلوه واقعیتي شرایطو لاندې د لیګنډ-هدف تعاملاتو ډیر واقعیتي او وخت پورې تړلي ارزونه چمتو کوي. که څه هم مالیکولي ډاکینګ کولی شي د احتمالي پابند موقعیتونو او تړاوونو په اړه ارزښتناک لومړني معلومات چمتو کړي، دا یو جامد ماډل دی او نشي کولی د ریسیپټر انعطاف، محلول ډینامکس، یا په مالیکولي تعاملاتو کې د وخت بدلون حساب کړي. له همدې امله، د MD سمولیشنونه د وخت په تیریدو سره په لیګنډونو او پروټینونو کې د پیچلي ثبات، تعامل پیاوړتیا، او جوړښتي بدلونونو ارزولو لپاره یو مهم تکمیلي میتود دی.۶۰،۶۲،۷۱
د نیکوتینیک اسیتیلچولین ریسیپټر (nAChR) په پرتله د اسیتیلچولینسټریز (AChE) سره د دوی د غوره تړلو ځانګړتیاو پراساس، موږ د مالیکولر ډینامیکس (MD) سمولیشنونو لپاره د مور مالیکول 1a (د ټیټ LC₅₀ ارزښت سره) او ترټولو فعال تیوفین-اسوکوینولین مرکب 6 غوره کړ. هدف دا و چې ارزونه وکړو چې ایا د ACHE فعال سایټ کې د دوی تړلو جوړښت د 100 ns سمولیشن څخه ډیر مستحکم پاتې شوی او د دوی تړلو چلند د کلورپیریفوس او ریباونډ کوکریسټالیز شوي AChE مخنیوی کونکي BT7 سره پرتله کړو.
د مالیکولي متحرکاتو سمولیشنونو کې د ټول پیچلي ثبات ارزولو لپاره د ریښې اوسط مربع انحراف (RMSD) شامل وو؛ د پاتې شونو انعطاف مطالعه کولو لپاره د ریښې اوسط مربع انحراف (RMSF)؛ او د هایدروجن بانډونو، هایدروفوبیک اړیکو، او ایونیک تعاملاتو ثبات ټاکلو لپاره د لیګنډ-منتخب کونکي تعامل تحلیل (ضمیمه معلومات). که څه هم د ټولو لیګنډونو لپاره د RMSD او RMSF ارزښتونه په یو باثباته حد کې پاتې شوي، چې د ACHE-ligand کمپلیکس کې د پام وړ جوړښتي بدلونونه نه ښیې (شکل 12)، دا پیرامیټرونه یوازې د مرکبونو ترمنځ د پابندۍ ډله کې توپیرونو په بشپړ ډول تشریح کولو لپاره کافي ندي.
د پوسټ وخت: دسمبر-۱۵-۲۰۲۵